帕博利珠单抗治疗MMR及MSI的结直肠癌患者效果怎么样？

MMR（Mismatch-repair），即错配修复，是 DNA 复制后的一种修复机制，可以维持 DNA 复制的准确度，控制基因变异；MSI（Microsatellite Instability），即微卫星不稳定性，指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。代表肿瘤基因组突变水平，间接反映肿瘤免疫原性。

2015 年，《新英格兰医学杂志》发表了一项由约翰霍普金斯大学 Luis Diaz 博士和 Bert Vogelstein 博士团队领导的研究。研究证明，免疫检查点抑制剂对结直肠癌患者的一个亚型有疗效。

在这项研究中，研究者招募了 41 位 dMMR（错配修复缺失）和pMMR（无错配修复缺失）的结直肠癌患者，以及一些 dMMR 的其它癌种患者，并对患者进行每两周一次帕博利珠单抗治疗。

结果显示，与 pMMR 结直肠癌患者相比，dMMR 患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相对较长，对治疗的响应率较高。

2017年5月，FDA加速批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab，Keytruda）用于治疗携带微卫星不稳定性高（MSI-H）分子特征，且不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童癌症患者——FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。

同年8月1日，FDA又加速批准了纳武利尤单抗用于MSI-H或dMMR的结直肠癌患者中。从这两个例子也可以清楚的看到MMR及MSI在肿瘤预测中的关键作用。

不过，MSI-H在不同癌种中的分布差异较大，子宫内膜癌、消化道癌中可达到25%左右，而在肺癌和其他癌种中甚至不足5%。

且基于10万肿瘤患者数据分析，绝大多数MSI-H（83%）的患者，都落在了TMB-H的区域，就是存在很多微卫星稳定的患者，使用免疫药物疗效也很好，所以单一使用这个biomarker会漏掉很多合适用药的人群。

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