免疫治疗或将因冷门生物标志物而走向精准！！

免疫疗法是近几年肿瘤治疗研究领域的热点，其中PD-1/PD-L1检查点抑制剂在癌症治疗中取得了令人瞩目的成果。为了使更多接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者获益，寻找有效的预测性生物标志物刻不容缓。

从目前结果来看，似乎很难有一个单一的指标来预测免疫治疗的疗效。实际上，无论是主流的PD-L1、MMR、TMB还是现阶段关注度较低的HLA、TNB，其免疫响应预测原理都存在相关性，提高免疫响应预测准确性，整合不同生物标记物，设计合理的大Panel检测产品似乎是必由之路。

实际上，TNB的肿瘤免疫响应预测原理与TMB具有相似性，但存在本质差异。在肿瘤微环境中，基因突变经过转录、翻译，最终以肽段的形式被MHC呈递到细胞表面，T 细胞通过识别肿瘤特异的肽段来辨别肿瘤。这些特异的肽段也被称为肿瘤新生抗原，肿瘤突变越多，产生新生抗原的概率越大，越可能引发T细胞的免疫反应。

“目前，利用TMB对肿瘤突变进行了量化，与之对应的新生抗原的量化指标为TNB，即肿瘤基因组编码区中平均每百万碱基区域中检测到的新生抗原数量。”相关业内人士向动脉网解释道，“所以可以说TMB是间接反映肿瘤的免疫原性，而TNB是直接反映肿瘤的免疫原性。”

不过，从基因突变到产生新生抗原设计一系列复杂步骤。“肿瘤突变负荷高（TMB-H）不一定会表现出肿瘤新生抗原负荷高（TNB-H）。”该相关人士强调。真实世界研究数据显示，临床上存在TMB-H，但TNB-L的患者，这部分患者该概率不会对免疫药物响应。因此，所以使用TMB+TNB双元模型进行评估可以提高预测的准确性。

有趣的是，另一个生物标志物HLA预测免疫治疗响应率与特定患者的TNB状况也存在相关性。HLA是存在于抗原呈递细胞表面负责抗原呈递的蛋白分子，其等位基因数量异常庞大，目前发现的已达17331个，每种HLA等位基因可表现出对同一新生抗原不同的亲和呈递能力。

如果其杂合性缺失将导致HLA识别新生抗原介导的免疫监视功能削弱，以致携带突变的肿瘤克隆易于免疫逃逸，表现出高TMB的情况。

HLA作为生物标记物预测免疫响应率的准确率也于肿瘤微环境下其他生物标记物水平强相关。

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