目前，在新诊断的EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，至少有5种靶向药物可供选择，如一代药物厄洛替尼（特罗凯）、吉非替尼（易瑞沙）等，二代药物阿法替尼（吉泰瑞）、达克替尼，三代药物奥希替尼（泰瑞沙）。没有药是难题，药多了也犯愁，药物的选择给患者造成了巨大的困扰。
在觅健里我们见到大部分EGFR突变阳性的NSCLC觅友优先使用第一代靶向药治疗，产生耐药后更换第三代靶向药物或其他治疗手段。
觅友的选择不无道理，这是目前EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗。但随着三代靶向药物奥希替尼一线治疗被写入国际晚期肺癌治疗四大指南，如何选择一线治疗药物成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者不得不考虑的问题。
1、农夫：如果有时光机，我在一线治疗时就会选择第三代靶向药
觅健肺癌圈子名人“农夫”是一位IV期肺腺癌患者。他于2016年检测出EGFR突变阳性，一线选择一代靶向药治疗，出现耐药后更换二代靶向药，当疾病再次进展时，使用三代靶向药治疗。时至今日，第三代靶向药奥希替尼出现缓慢耐药，目前正在接受化疗。
如果有时光机，“农夫”表示会在一线治疗时直接用第三代靶向药。
“农夫”在接受觅健采访时直言，如果现在让他重新选择，他会在刚发现EGFR突变时直接使用泰瑞沙作为一线治疗。
最近，他从肺癌圈子中了解到一线使用泰瑞沙的中位无进展生存期达到18.9个月，算起来跟一代耐药后再使用三代药的中位无进展生存期差不多。这是他考虑一线使用泰瑞沙的主要原因。另一方面，由于在使用一代靶向药出现不良反应——腹泻，给他的生活带来极大的不便，但是使用第三代靶向药物时，不良反应明显小了很多。
“幸好我在一代药耐药后有T790M突变，可以用上三代靶向药。有些觅友没有T790M突变，甚至没有机会可以用三代药。”当谈到第三代药耐药后的解决方案时，经历过两次耐药的农夫比其他觅友看的更明白，他说不管怎么用药，都避不开这个坎。
农夫是一类觅友的代表，同时我们还在觅健中找到不同的声音。
2、小朱Rex：坚持1+3的治疗模式，我为生命计算的是个体生存的可能性
这位觅友在觅健上也被大家所熟知，他是小朱Rex，一位早期肺癌患者，通过手术治疗后无需接受辅助治疗，现处于康复阶段。就他个人而言，他更倾向选择另外一种治疗方案。
小朱Rex坚持1+3的治疗模式，先使用一代靶向药，耐药后使用三代药物治疗，他做出该选择是基于对肺癌的了解。小朱认为：“晚期肺癌目前无法治愈，我们只能够尽量延长生存期”、“1+3治疗模式的生存期可能会更长，每种靶向药都会耐药，由于个体差异性，产生耐药的时间或长或短，要看运气。”他为生命计算的是个体生存的可能性，不是肺癌群体的中位生存期。
在小朱Rex认识的觅友中，有一位患者通过控制药量或增加用药种类（联合方案）来治疗也达到了不错的生存获益。但是，他也清楚地知道在用药的过程中有许多不可控的因素，希望觅友们能避免风险较大的行为。
3、觅健调研发现：生存期是觅友用药选择的首要因素
为了了解大部分EGFR阳性NSCLC觅友们一线治疗时选择药物的倾向和顾虑，我们发起了一项小调查。
从调查结果中，我们了解到生存期是觅友用药选择的首要因素。在不考虑经济条件情况下，一线选择一代靶向药物治疗的觅友仍略高于三代靶向药物，这些觅友认为靶向药要一代一代吃，才能获得更长的生存期。除此之外，还有不少的觅友担心耐药后的治疗方案，害怕耐药后出现无药可用的情况。
“1+3”的治疗模式是否真如觅友们所认为的那样，能带来更好的生存获益？我们尝试从临床研究中寻找答案。
4、一线使用奥希替尼，两大关键生存数据均翻倍延长
FLAURA是一项随机、双盲的III期临床研究，用来评价奥希替尼或标准治疗（一代EGFR-TKI：厄洛替尼、吉非替尼）一线治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性。研究结果显示，与一代EGFR靶向药相比，奥希替尼的中位无进展生存期更长（18.9vs10.2个月）、客观缓解率更优（80%vs76%）。刷新了既往所有一线治疗的记录，疾病进展或死亡风险显著降低54%。FLAURA研究结果告诉我们在一线治疗中，三代药物完胜一代药物，拉长了将近两倍无疾病进展生存期。
奥希替尼不仅仅在无疾病进展生存期中表现优异，它的5年生存率数据更是崭露头角，在最近的ASCO（美国临床肿瘤学会）中公布了最新的数据，基于观察到的FLAURA研究OS（总生存期）统计数据建立的预测模型进行分析和预估的结果显示：奥希替尼对比标准的一代靶向药的5年生存率翻倍（31.1%比15.5%）。
我们刨根问底，假设一代靶向药耐药后，我有T790M突变，1+3的生存期会不会不会更长呢？
5、一线使用泰瑞沙，中位无进展生存期势与1+3势均力敌，但在真实临床世界中，只有1/4的患者有机会在二线用上第三代药物
AURA3是对比奥希替尼与含铂双药化疗方案的随机III期临床试验。数据显示，相比于标准含铂双药化疗，奥希替尼作为二线治疗中位无进展生存期为10.1个月。
假设有T790M突变，一代药物的中位无进展生存期是9.5-13.1个月，奥希替尼二线使用的中位无进展生存期是10.1个月。这样一来，我们可以计算出1+3的中位无疾病进展生存期为20个月左右，相比于一线直接使用奥希替尼的无疾病进展生存期18.9个月，只高出了1个月左右的时间。这场博弈似乎势均力敌，谁也没有绝对性的优势战胜另一方。
看完上组的数据，请不要着急下定论，接下来要给觅友们画个重点。
一旦一代药耐药后没有T790M突变，就失去了使用三代药的机会。按照数据来说，一代耐药耐药后有60%左右的患者会出现T790M耐药突变，但到底有多少人能在一代药耐药后，切实用上三代药呢？我们来看一组真实世界的研究结论。
2018世界肺癌大会，一项关于美国真实世界数据研究表明：在临床上，进展后能够接受奥希替尼治疗的患者不到10%。
2018欧洲肺癌大会上来自日本的真实世界数据研究显示，一代靶向药物治疗后出现耐药，84%的患者接受基因检测，但是只有25.8%的患者检测出T790M突变阳性，最终使用奥希替尼的患者只有23.7%。
也就是说，不论在美国还是在日本，只有1/4的患者有机会在二线用上第三代药物。
然而，在这次的问卷调查中，我们发现居然有将近一半的觅友认为一代靶向药耐药后有50%的人群可以使用上奥希替尼，甚至有近1/4的人认为一代靶向药耐药后有75%的人群可以使用奥希替尼。
觅友们有对一代靶向药耐药后产生T790M突变持乐观态度，乐观是好事，但现实总爱给我们当头一棒。美国和日本的研究表明，在真实世界中只有1/4的EGFR阳性患者能在一代靶向药耐药后使用上奥希替尼。糟糕的是，我们无法预测自己是否属于那幸运的1/4，如果把泰瑞沙当成最后的“救命稻草”，很可能没有机会抓住这根稻草。
编后
生命本就是一场没有退路的赌局，选择走哪条道路我们有诸多考虑，“好药”到底应该作为“救命稻草”留到最后，还是开足火力一线先行？欢迎在文章下留言说出你的当下的想法。
参考材料：
1.NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌2019.V3
2.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2018版）
3.NEnglJMed2018;378:113-125,OsimertinibinUntreatedEGFR-MutatedAdvancedNon–Small-CellLungCancer
4.NEnglJMed2017;376:629-640,OsimertiniborPlatinum–PemetrexedinEGFRT790M–PositiveLungCancer
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