达克替尼一线获批,国内EGFR格局趋势将会怎样?

时间:2019-10-25 15:47  作者:香港安健药业

  2019年5月15日,EGFR二代药达克替尼(dacomitinib,商品名多泽润)在中国获批上市,本次中国获批适应症为单药用于EGFR敏感突变(19Del或21-L858R)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。正式加入国内EGFR战局。至此,中国共有六个EGFR-TKI可选(如下图),当然,大家关注的重点是达克替尼与其他药相比有哪些特点,能给我们带了哪些具体价值?会对现在用药格局产生何种影响!

 

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  新药上市

 

  达克替尼特色介绍

 

  全方位解析一下达克替尼的特色。

 

  1.经典二代TKI特色,除抑制EGFR外,可同时抑制HER2、HER4:

 

  作为二代TKI,达克替尼能不可逆的与EGFR突变蛋白结合,与一代TKI可逆结合相比,理论上能有更好和更持久的抑制效果。此外,它也是一种泛HER抑制剂,除了EGFR(HER1),它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白,不仅可能延缓HER2等旁路激活引起的耐药问题,还对HER2及EGFR20ins的患者有治疗疗效,作用类似阿法替尼。

 

  再说疗效和安全性,以吴一龙教授团队牵头的3期ARCHER1050临床试验为经典数据,研究头对头对比达克替尼和吉非替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效。各方面疗效PK,达克替尼更胜一筹。

 

  2.直接提高总生存,PK一代及同僚

 

  研究结果显示,达克替尼组的中位OS(总生存期)比吉非替尼组延长了7.3个月(34.1mvs26.8m,P=0.04),提高了半年多!也是首个在生存时间上战胜了1代TKI。与同时二代的阿法替尼相比,在LUX-LUNG7研究中,一线头对头对比使用阿法替尼或吉非替尼。阿法替尼治疗患者的中位OS为27.9个月,而吉非替尼治疗患者的中位OS为24.5个月,两者相差3.4个月,无统计学差异,p=0.258。同为二代,达克替尼的数据似乎比阿法替尼要更好,但达克替尼的试验有个缺陷,排除了脑转移患者。但同以吉非替尼相比,两者的获益差距还是更支持达克!当然也不忘了EGFR大佬奥希替尼,目前奥希替尼的FLAURA研究OS还没成熟,期待两者OS的对比值。

 

  OS亚组分析发现,达克替尼对19del及L858R两种突变类型的疗效比较接近(34.1m,32.5m),而我们知道第一代对19del的整体疗效更好一些。另外,亚洲人群中达克替尼组的OS为34.2个月,吉非替尼组OS为29.1个月,两者并无差异(P=0.1879),不过PFS结果却大有不同。

 

  3.PFS彰显另一特色,亚洲人群获益非常明显,PFS高达16个月,史上仅次于奥希替尼一线数据

 

  独立委员会评审,达克替尼的中位PFS(无进展生存期)较吉非替尼延长了5.5个月,为14.7mvs9.2m。研究者评审的数据,达克替尼的PFS也是比吉非替尼长(16.6mvs11m)。

 

  我们再重点看下获益人群,可以发现达克替尼的PFS优势存在明显的种族差异。在亚洲人群中,达克替尼的PFS明显更优于吉非替尼(HR:0.51),而在非亚洲人群的PFS差异其实并不明显,说达克替尼是专为亚洲人量身定制的TKI一点也不为过。2017年CSCO公布的中国患者同样有显著疗效,独立评审委员会评审的达克替尼PFS为16个月,吉非替尼为9.2个月,疾病进展或死亡风险下降了49.3%。

 

  另外,无论是EGFR19/21突变类型,达克替尼都能获益。

 

  4.有效率与1代药类似,但疗效更持久:

 

  达克替尼的ORR(客观有效率)并不明显优于吉非替尼(IRC评估结果76%vs70%,P=0.2541)。不过在疗效持续时间(DOR)方面,达克替尼几乎延长了一倍!为14.8mvs8.3m。

 

  5.更好地提高生活质量:

 

  相比一代TKI,达克替尼明显提高了患者的生活质量。尤其是在胸痛(P=0.0235)、口腔溃疡(P<0.01)及腹泻(P<0.01)的改善更明显。因此对生活要求高的患者,相比吉非替尼,达克替尼是更好的选择。

 

  6.不良反应较多,可通过减量不减效的方法解决:

 

  与一代TKI相比,达克替尼的安全性更差。3级及以上AE(不良反应)发生率为63%,而吉非替尼只有41%。达克替尼组因AE引起永久停药的发生率为10%,吉非替尼组为7%,原因可能是达克替尼与广泛HER靶点结合有关。

 

  与同样二代的阿法替尼间接对比,LUXLUNG3及6研究中一线用阿法替尼患者≥3级AE发生率为49%及36%。三代TKI奥希替尼的安全性比一二代TKI都好。多药对比,达克替尼的副作用偏大,临床使用应引起注意。

 

  对于耐受性较差的患者,也可以通过减少药量来降低AE发生。并且ARCHER1050亚组分析显示,减量并不会引起PFS及OS的缩短(如下图),疗效上不打折,是个临床解决AE的好方案。

 

  (图片来源于肿瘤资讯)

 

  7.遗憾待证实:脑转疗效不明:

 

  值得注意的是,ARCHER1050研究并未纳入脑转移患者,因此达克替尼的颅内疗效不明确。因此美国NCCN肺癌指南也标明,对于脑转移的患者,建议选择其他治疗方案。

 

  不过达克替尼可能对脑转有预防作用,在研究中,达克替尼组只有1例发生了脑转移,而吉非替尼组有11例,结论尚需大数据验证。相比之下,目前治疗脑转最强的TKI是奥希替尼,脑转患者一线治疗PFS达到了15.2m,而治疗过程中新发脑转为3%,低于1代TKI的7%。因此脑转患者一线治疗首选三代奥希替尼。

 

  8.还有重要他用:对HER2及EGFR20ins有疗效:

 

  在一项试验中纳入了30例HER2突变体患者,HER2突变的26例患者,有3例达到PR,反应持续时间分别为3个月,11个月和14个月。4例HER2扩增肿瘤患者未发生部分反应。HER2突变患者中位OS为dacomitinib开始后9个月,HER2扩增为5至22个月。

 

  另一项研究纳入了HER2及EGFR20ins患者,44例EGFR20ins患者中19种不同的插入突变类型,一例D770delinsGY类型的患者用达克替尼达到了PR。47例HER220ins患者使用达克替尼治疗,仅有两名患者产生部分应答,他们的突变形式是P780_Y781insGSP和M774delinsWLV。

 

  相比其他二代TKI,阿法替尼治疗EGFR20ins的患者(23例)ORR为8.7%,中位PFS为2.7个月,阿法替尼的疗效可能更好一些。

 

  9.未展实力:后线治疗及非EGFR突变疗效有限:

 

  达克替尼在经化疗或TKI治疗后进展患者的后线使用疗效不理想,相比厄洛替尼,PFS及OS并无明显获益,不做推荐。

 

  另外,对于非EGFR突变选择人群,达克替尼亦无显著表现,PFS及OS与化疗相当。

 

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  EGFR突变国内用药格局,脑转分层建议?

 

  达克替尼的进入,最直接的影响就是对于目前的EGFR用药安排。在一代二代三代药物的不断迭代下,目前EGFR排兵布将处于史上争议最多的多样化时代。以这个议题开会能相信能讲一天。是一代耐药后序贯三代?还是二代序贯三代?还是直接三代?那简单粗暴的办法,数据论英雄。先看一下各代药物在各自研究中的耐药时间PFS。

 

  从目前的PFS数据来看,一线用奥希替尼的PFS最长,达到18.9个月,而达克替尼在其次(14.7个月,亚洲人群16个月),阿法替尼为11个月。一代的要更低。因此单从数据上比较,一线直接使用奥希替尼的PFS维持时间最长。

 

  不过,很多人都考虑耐药后继续用药的问题,因为我们知道一代二代耐药后有60%的患者可以出现T790M,这类患者可以通过使用奥希替尼在获得10.1个月的PFS。因此对于此类人群,似乎采用一线疗效最好的达克序贯三代奥希,获得无进展生存时间PFS是最长的。如下图,累积数据可达到24.2个月的PFS时长。

 

  但是,我们也无法忽略脑转因素,鉴于目前达克替尼的临床研究尚未证实其对脑转的患者的疗效。因此建议对于具有脑转的患者,一线直接使用控脑效果最佳的奥希替尼,预期最好。

 

  达克来袭,您认为目前最好的药物搭配该如何呢?

 

  参考文献:

 

  1.GonzaloRecondo.etal.MakingthefirstmoveinEGFR-drivenorALK-drivenNSCLC:first-generation

 

  ornext-generationTKI?

 

  2.SallyC.M.Lauetal.DacomitinibintheManagementofAdvancedNon?Small?CellLungCancer.2019

 

  3.Yi-LongWuetal.Dacomitinibversusgefitinibasfirst-linetreatmentforpatientswithEGFR-mutation-positivenon-small-celllungcancer(ARCHER1050):arandomised,open-label,phase3trial.2017

 

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