劳拉替尼一线治疗有效率惊人——令人欣喜令人忧

　　劳拉替尼(Lorlatinib, 中文名为非正式音译)是新一代针对ALK/ROS1驱动基因的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。现在正在召开的国际肺癌大会(WCLC 2017)上，劳拉替尼在ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗研究结果已经公布。该ALK抑制剂有望重复奥希替尼(Osimeritinib, AZD9291)在EGFR通路中的故事，成为新一代的明星产品的同时，也造成了更多困惑，以下是详细内容。

　　ALK重排是非小细胞肺癌(NSCLC)患者中一类特殊的分子亚型。最近随着药物研发的多个突破，ALK阳性NSCLC患者的诊疗地图在逐渐发生着改变。

　　克唑替尼是第一种应用针对ALK/ROS1基因重排的TKIs，在ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床研究中，克唑替尼较化疗相比显著改善了患者的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。

　　虽然大多数ALK阳性患者接受克唑替尼治疗有效，如EGFR TKIs一样，一线应用克唑替尼等ALK抑制剂也会最终会出现进展、耐药。

　　ALK抑制剂耐药机制

　　2016年7月发表在Cancer Discov.上的一篇综述较好地诠释了现今对一代、二代ALK抑制剂耐药性突变的研究进展。

　　如上图所示，接受克唑替尼治疗后发生ALK耐药性突变的概率为20%，其中L1196M概率最高。而应用二代ALK TKIs治疗后，出现ALK耐药性突变的概率大大上升，最容易出现的G1202R发生率在21%-43%之间。

　　二代ALK TKIs的崛起

　　为了克服克唑替尼耐药，又出现了Alectinib、Ceritinib、Bragatinib等多种二代ALK TKIs，在既往应用克唑替尼进展的ALK阳性NSCLC中疗效显著，FDA也批准了二代ALK TKIs二线治疗的适应证。而二代ALK抑制剂并不“满足”于此，以Alectinib为首的ALK抑制剂开始向一线治疗发起猛烈冲击。