免疫治疗领域新突破！益生菌＋纳米抗体治疗肿瘤

免疫治疗的临床进展极为快速，迄今为止，针对免疫检查点的PD-L1和CTLA-4抗体等，已被证明在部分癌症中取得了相当的成功。

尽管已经有了振奋人心的成果，但是这种疗法也不是完美的。譬如，全身性地注射上述抗体可能会引发副作用和不良反应，包括疲劳、皮疹、内分泌紊乱和肝毒性等。

此外，研究人员还发现，组合性治疗虽比单一疗法更有效，但因此产生的毒性也更高，导致患者不得不停药。

简单来说，为了提高免疫治疗的安全性，Tal Danino团队展示了一种工程“益生菌”平台，可持续向局部肿瘤生产靶向两种免疫检查点PD-L1和CTLA-4的纳米抗体，进而做到将免疫介导的不良反应降到最低。

细菌癌症疗法并非一个新想法：早在19世纪90年代，纽约市外科医生William Coley就证明，向癌症患者注射活的链球菌可以缩小肿瘤。虽然他的方法从未被广泛采用，但几十年来，医生一直在使用结核病疫苗卡介苗（由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗）来治疗膀胱癌。

Danino实验室是工程菌癌症疗法的先驱，在此次研究中，该团队使用计算模型描了多个参数，确定了最佳的遗传元件参数，然后依据算法输出和撰写DNA序列，得到了一种名为“SLIC”的转基因大肠杆菌菌株，这是一种能够最大限度地稳定促进肿瘤内药物释放的菌株亚型。

研究作者推测：“抗体和益生菌疗法之间的治疗差异，可能是由于益生菌能够持续在肿瘤内拮抗CTLA-4和PD-L1，从而避免了多次注射，但多次注射对于抗体疗法的成功非常重要。

利用这一益生菌载体的多功能性，研究人员试图治疗其他一些对传统免疫治疗反应较差的癌症。在结肠癌小鼠模型中，他们将递送免疫检查点纳米抗体的细菌与递送细胞因子的细菌配合，局部输送到肿瘤部位，加强刺激免疫细胞。这种益生菌鸡尾酒疗法也能带来肿瘤缩小的效果，且尚未出现令人担忧的毒性作用。

值得一提的是，在本次实验中，研究人员选择的治疗载体为阻断PD-L1和CTLA-4的纳米抗体。与分子大小150kDa的抗体不同，纳米抗体通常为15kDa，并且缺少Fc段，不会产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，从而大大降低了产生免疫反应的可能性。不仅如此，纳米抗体还具有体积小的优点，可以增加在肿瘤微环境内的扩散，减少脱靶效应的发生。

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