肺癌二代靶药达克替尼用法汇总介绍

　　达克替尼(Dacomitinib，PF-00299804)是是美国辉瑞公司研发的一种第二代、不可逆、表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，达克替尼是一种泛HER抑制剂，而且入脑效果较好。其靶点不仅有EGFR(HER1)，而且还有HER2和HER4，也可能因为可以抑制多个HER家族的蛋白，所以展示出较好的疗效。与阿法替尼一样，是与EGFR激酶区发生不可逆结合，目前达克替尼还未上市。

　　今年4月初， FDA已受理达克替尼的新药申请，用于携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，FDA针对此次申请授予了优先审评资格;同时欧洲EMA也受理了该药的一份上市申请。此次达克替尼报产获得CDE优先审评，国内外同步上市可能性很大。

　　Dacomitinib的新药申请，是基于III期ARCHER-1050临床研究结果。该研究在去年ASCO以及CSCO大会上被报道。是一项全球性、头对头研究，在携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中开展，评估了Dacomitinib vs gefitinib用于一线治疗的疗效和安全性。

　　本次研究纳入了452例具有EGFR突变(19外显子缺失或21外显子 L858R点突变±20 T790M突变)的IIIB/IV期或复发性且无中枢神经系统(CNS)转移的、没有经过系统性治疗的非小细胞肺癌患者， 随机均分到达克替尼组(45mg/天，n=227)和吉非替尼组(250mg/天，n=225)。由于治疗过程中的药物副作用，于是调整患者用药剂量。达克替尼组共有151例患者进行了药剂调整，第一次调整为30mg/日，第二次调整为15mg/日;而吉非替尼组只有18例，把250mg/日调整为了每2天250mg，主要研究终点是独立委员会评审的PFS，次要研究终点是ORR，研究者评审的PFS，反应持续时间DoR，总生存期OS以及不良反应。

　　结果显示，独立委员会评审的中位无进展生存期PFS为14.7个月，而吉非替尼是9.2个月。

　　研究者评审的数据，达克替尼的PFS为16.6个月，而吉非替尼为11个月。

　　PFS的亚组分析显示，对于亚洲患者来说，达克替尼展现出更好的疗效。

　　客观有效率ORR:达克替尼和吉非替尼的客观缓解率相似，分别为74.9%和 71.6%。

　　持续反应时间DoR:截至到2016年7月29日，接受达克替尼治疗患者的DoR为14.8个月;而接受吉非替尼治疗患者的DoR为8.3个月。

　　不良反应事件：达克替尼组最常见的3级及以上不良事件为腹泻、甲沟炎、痤疮样皮炎、口腔炎、食欲下降、体重减轻和皮疹,但未出现新的不良反应;而吉非替尼组为丙氨酸氨基转移酶升高、恶心和天门冬氨酸氨基转移酶升高。

　　达克替尼组腹泻、皮疹及口腔炎发生率较高，而吉非替尼组肝毒性较大。达克替尼组病人更难以耐受，剂量调整更为频繁。OS：截至到2017年2月17号，在中位随访时间为 31.3个月里，与接受吉非替尼治疗的患者相比，达克替尼组患者的总生存期得到了显著提高，为34.1个月 vs 26.8个月;30个月的总生存率为56.2% vs 46.3%。

　　OS亚组分析显示，

　　1.达克替尼组19外显子缺失患者的OS为34.1个月，30个月的生存率为59.7%，但随着随访时间的延长，其优势越来越弱，到了约34个月时，吉非替尼组患者的总生存期反超了达克替尼组;

　　2. 21外显子L858R点突变患者的OS为32.5个月，30个月的生存率为51.6%;而吉非替尼组的OS为23.2个月，30个月的生存率为36.7%，但P>0.05,无统计学意义。

　　对于晚期EGFR突变阳性,尤其是21 外显子L858R突变非小细胞肺癌患者，与吉非替尼相比，达克替尼显著提高了患者的总生存期和无进展生存期，且安全性良好。

　　2017年CSCO大会上，周清教授着重介绍了这项由吴一龙教授牵头的针对中国人群的ANCHER1050的临床试验结果。该试验纳入了231例中国患者。

　　PFS：独立评审委员会评审的数据，中国患者达克替尼的PFS为16个月，吉非替尼为9.2个月。疾病进展或死亡风险下降了49.3%。

　　研究者评审的数据，中国患者达克替尼的中位无进展生存期PFS为18.4个月，吉非替尼为11.1个月。

　　ORR：中国患者的缓解情况结果与全体人群结果相一致，达克替尼组与吉非替尼组有效率相似(76.3% & 71.8%)

　　DoR:中国患者达克替尼治疗组的DoR为15.6个月，而吉非替尼组的DoR为8.3个月。疾病进展或死亡风险下降了62.5%。

　　OS：亚洲人群中达克替尼组的OS为34.2个月，吉非替尼组OS为29.1个月。